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乳腺癌的分子调控和靶向治疗研究进展 美国华盛顿Georgetown大学医学中心的Pestell，做了关于乳腺癌细胞增殖周期分子调控的专题报道。乳腺细胞的规律性增殖、生长受一些细胞周期依赖性激酶的激活和灭活来协调。其中在G1期较晚阶段有一个限制点，可通过一组丝氨酸和苏氨酸激酶来协调细胞增殖进入Ｓ期，Cyclin D1编码的G1/S限速调节亚单位，也是重要的参与者。目前研究发现，人类乳腺癌的发生，常伴有Cyclin D1基因的过表达，而过量的cyclin D1表达可限制DNA的合成， cyclin D1还通过与组蛋白乙酰转移酶(P/CAF, p300, AIB1)和一些转录因子(ERα, AR, PPARγ)相互作用来调节乳腺细胞的增殖、分化。因此，针对Cyclin D1进行的有关干预研究，很可能是乳腺癌未来靶向研究的方向之一。 休闲 居 编 辑 雌激素与其受体结合后的信号传导调控是乳腺癌治疗研究的永恒主题。本次大会邀请了Levin对此进行了最新研究资料的报道。雌激素要产生快速、持久的生物效应，首先必须与位于胞膜和胞核的雌激素受体结合，其中比较经典的是ERα、ERβ受体。ER也可通过与限定于细胞膜胞质面的caveolin-1结合，进行转运。在乳腺癌细胞生长过程中，ERα与EGF受体家族之间的相互作用持续存在，这直接影响着细胞的生长、死亡，这其中有EGFR或ErbB-2自动磷酸化诱导，也有Src、基质金属蛋白酶II、IX和HB-EGF的分泌参与。此外对BRCA1的研究更为深入，目前认为BRCA1 对雌激素的诸多功能起到对抗作用，而BRCA1 的突变可直接表现为对肿瘤抑制作用的丧失。BRCA1 还可通过干扰ERK介导EGF、IGF-1信号传导，而阻止细胞的分化。同时研究还发现化疗、放疗、三苯氧胺治疗对乳腺癌细胞的杀伤效应，部分是通过上述手段诱导c-Jun N端激酶上调、Bcl-2和 Bclxl去磷酸化、抑制凋亡酶活性来实现。研究还发现雌激素可通过激活p38 MAP激酶信号途径，来促进内皮细胞的生长迁移和血管形成。这些研究结果对于针对雌激素的干预治疗有着重要的启示意义。 对于绝经后ER阳性的晚期乳腺癌，芳香化酶抑制剂已取得优于三苯氧胺的疗效。但对芳香化酶抑制剂、三苯氧胺治疗后患者常出现耐药性。这种耐药的机制包括ER功能的丧失，对雌激素合成的抑制不足，或者ER和芳香化酶的突变。英国伦敦Royal Marsden 医院的Johnston SRD，就内分泌治疗耐药的逆转和干预策略研究进行了探讨。 研究报道，激素敏感的MCF-7细胞经长期雌激素去除诱导后会对极低水平的雌激素表现超敏性，这与ER的表达增加及转录活性有关；乳腺癌复发时，常表现为不同生长因子受体信号通路和ER之间的交叉影响，通过对细胞内一系列激酶的激活，就可能恢复肿瘤细胞对治疗药物的敏感性；增强HER2/HER3、IGFR、MARK的表达，就可使对LTED或他莫西芬耐受细胞内的ER重新磷酸化，并使残留的ER再激活。据此可认为通过EGFR酪氨酸激酶抑制剂gefitinib、MEK抑制剂UO126、和能降解ER的下调因子的治疗，可取代正在进行的、对激素耐药细胞进行ER转导的基因治疗。由此可见，对于芳香化酶抑制剂、三苯氧胺耐药的乳腺癌，通过其他旁路途径增加和激活 ER表达，很可能是将来临床靶点新药的研究方向。 在乳腺癌分子靶向治疗的临床研究方面，Herceptin无疑仍是研究的主角，对Herceptin药效机制的研究，又有新的发现。美国Bayer大学医学院的Chang JC应用Herceptin新辅助治疗乳腺癌的研究发现，Herceptin单药可获得19%缓解率，但其诱导细胞凋亡的机制，并非直接干扰肿瘤细胞的增殖周期，很可能与影响其它细胞生长因子抑制物有关。此外，研究还发现Herceptin产生肿瘤细胞凋亡，临床产生疗效只需要3周治疗就可显示，而不是需要较长治疗时间，但这一临床研究结论的形成还需要更多研究支持。 Herceptin与化疗的联合应用研究，在本次大会上也有不少报道。德国学者John M进行的紫杉醇3周方案联合每周Herceptin研究，得出了令人鼓舞的结果。入组的77例患者既往均接受过蒽环类药物治疗，接受紫杉醇、Herceptin联合治疗24周后，69%患者获临床缓解，其中19%获CR。Chan A等则报道了每周诺维本联合Herceptin，一线治疗Her-2阳性的转移性乳腺癌的国际多中心研究结果。结果发现联合方案可获得61.5%的临床缓解率，也显示出较好的疗效。N98-32-52国际随机研究则比较了紫杉醇+卡铂3周方案与紫杉醇+卡铂每周方案联合Herceptin，对Her-2阳性的转移性乳腺癌的疗效区别。结果发现，每周方案与三周方案肿瘤无进展时间分别为13.4、8.8个月，1年肿瘤无进展率分别为56%、27%，而毒性每周方案显著为轻。以上研究结果提示，Herceptin与化疗的联合应用，很值得进行随机对照研究进行深入评价。 代号为EGF10004的国际多中心、随机研究，也提供了Ⅰb的研究结果。该研究药物GW572016是一种口服的EGFR和ErbB2酪氨酸激酶活性抑制物。结果发现，在对紫杉醇和Herceptin耐药的20例晚期乳腺癌患者中，接受至少8周的GW572016治疗后，3例获PR，6例SD。同时对肿瘤标本进行TUNEL法检测发现，GW572016抑制了AKT磷酸化、Erk1/2磷酰化以及Cyclin D活性。常见毒性反应为恶心(21%)、腹泻(27%)和皮肤红斑(25%)。从大会提供的资料来看针对酪氨酸激酶、EGFR的干预药物仍是目前新药研发的方向。 关于乳腺癌的疫苗治疗，尽管人们进行了诸如树突状细胞输注、树突状细胞联合肿瘤抗原等多方面尝试，但均未取得肯定的疗效。本次大会上，西班牙学者报道了STn-KLH肿瘤疫苗治疗晚期乳腺癌的国际多中心、随机研究结果。STn-KLH肿瘤疫苗是把肿瘤相关抗原STn连接在载体蛋白KLH上制成的肿瘤疫苗，目前在全球正进行临床Ⅲ期试验，已有1028例患者入组。初步结果显示，STn-KLH肿瘤疫苗联合内分泌治疗，有提高患者总生存期、肿瘤无进展时间的趋势，且毒副反应轻微。综合大会资料来看，要想进行乳腺癌细胞的特异性免疫治疗，还有很长的路要走。 |