膜性肾小球肾炎
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  发布时间：2005-10-25 14:59:31

    【概述】

    膜性肾小球肾炎(membranous glomerulonephritis)是临床上以大量蛋白尿或肾病综合征为主要表现。病理上以肾小球毛细血管基底膜均匀一致增厚，有弥漫性上皮下免疫复合物沉积为特点，不伴有明显细胞增生的独立性疾病。休 闲 居 编 辑

    【诊断】

    如在成人以大量蛋白尿为主要表现，尤其是肾病综合征者，应想到本病的可能，而本病的确诊主要靠肾活检病理学。在诊断后，尚应区别原发性抑或继发性。①早期膜性肾病应与轻微病变或局灶性肾小球硬化鉴别：有时在光镜下不能区别，主要靠肾组织的电镜学检查。②除外其他继发性原因所致的膜性肾病：如自身免疫性疾病系统性红斑狼疮等；可作ANA、抗ds-DNA抗体、Sm抗体、RNP及血清补体等，同时结合临床表现；乙肝相关性膜性肾病：除乙肝病史及血清免疫学标记外，主要靠肾组织中有HBsAg免疫复合物沉积或HBV-DNA方可确诊；在60岁以上的老年人表现为难治性肾病综合征，应作各种有关影象学检查，以除外恶性肿瘤相关性膜性肾病。③有否合并症：如在临床上出现肺栓塞，急性腰腹痛，难以解释的血尿，蛋白尿增加，急性肾功能损害伴单或双侧肾体积增大等应高度怀疑肾静脉血栓形成，应作影像学检查、计算机断层扫描(CT)、B超或多普勒超声血流图，肾静脉造影术等检查。目前临床上应用最广的是经皮股静脉穿刺选择性肾静脉造影术，若发现血管充盈缺损或静脉分支不显影即可确诊。若仅观察到某一局部造影剂引流延迟也应怀疑该部位有小血栓存在。慢性型尤其发生在左肾时，有时还能见到侧支循环。

    【治疗措施】

    由于膜性肾病病程长，进展缓慢，临床过程差异很大，部分病例有自发缓解的可能，疗效难以估计。治疗包括：

    (一)对症治疗

    1.休息 在水肿肾病综合征时，宜休息改善肾血流。

    2.饮食管理 ①对尿少而血容量偏多时，应限制水量摄入。②热量：在肾病综合征水肿者，每日摄入热量应达7530～8370kJ(1800～2000kcal)，足够的热量摄入，以防止蛋白质分解增加。③限钠：水肿主要原因之一为水、钠潴留，因此低盐饮食为基本措施之一，成人每日摄钠2～3g，儿童适当减少。④蛋白质：由于近年来许多报告证实高蛋白饮食可致肾小球高负荷、高滤过造成损害。我们认为在明显低白蛋白血症，而肾功能无损害时，可适当补充蛋白质摄入，以1～1.5g/(kg·d)为宜，含必需氨基酸的优质蛋白为主。必要时适当静脉输入白蛋白，以提高胶体渗透压，提高循环血浆量，增进利尿作用，以缓解症状。

    3.利尿剂的应用 在明显水肿，又无低血容量时，尿量减少，在限制钠盐无效时，适当应用利尿剂如速尿，安体舒通等。

    (二)激素及其他免疫抑制剂 由于病程进展缓慢，25%病例可以自发缓解，对激素及其它免疫抑制剂疗效难以评价，对其应用仍有争议。Donadio等回顾性分析了140例原发性膜性肾病患者，其中116例有肾病综合征，51例给予强的松60mg/D，连续2月，另一组联合应用免疫抑制剂治疗，两组尿蛋白缓解率，肾功能、死亡率、发生终末期肾衰率无显著差别。Ponticelli等报告原发性膜性肾病，治疗组43例隔日交替用激素、苯丁酸氮芥6个月，对照组40例，随访5年，蛋白尿缓解率治疗组70%，对照组28%有显著区别，血清肌酐浓度治疗组也较对照组为好。Wehrmann等亦认为交替应用激素与苯丁酸氮芥治疗原发性膜性肾病是有效的。Cattran等复习了20多年来用激素治疗原发性膜性肾病的文献，从激素治疗对肾功能和蛋白尿的效果两个方面进行仔细地分析，发现各作者所报导的结果有很大不同。另外，West等用CTX治疗原发性膜性肾病肾病综合征20例，治疗23个月，对照组17例，治疗组在肾功能改善，蛋白尿减少明显优于对照组。近些年来，国内外均有报告用环孢素A治疗，有近期疗效，但停药后复发率可高达80%以上。根据我院自己的经验，对原发性膜性肾病综合征患者，采用中等量激素0.5～1.0mg/(kg·d)，观察6～8周，无效者较快减药至停药。有效者则缓慢减量至隔日疗法，较长时间维持。对有肾功能损害者，则采用较强有力的方案，如激素联合CTX等。另外，最好设计前瞻性，有对照组的治疗方案，进行长期随访观察，以得到合理的有意义的资料。

    (三)高凝血症及肾静脉血栓形成的治疗   膜性肾病患者除了高凝血症外，肾内凝血在疾病的发生发展中起了一定的作用。大多主张对本病肾病综合征者，常规进行预防性治疗。我院对这类患者，常用肝素1～2mg/(kg·d)加入5%葡萄糖液250～500ml中缓慢静滴，2～4周为一疗程，疗程结束后，口服华弗林2.5mg/d，潘生丁25～50mg，一日3次，可较长期服用。近亦有用低分子量肝素皮下注射。

    上述治疗除抗凝外，尚可减少蛋白尿，改善肾功能。鉴于抗凝治疗有潜在出血的危险，应加强监护。亦有人不主张对膜性肾病肾病综合征患者均行抗凝治疗，证实有肾静脉血栓形成再予以抗凝。在肾静脉血栓形成者，除上述治疗外，可早期(起病后3日内)肾动脉插管局部给予溶纤药如尿激酶等。我院也取得较好的疗效。在急性肾静脉大血栓，保守治疗无效时，尤其是双肾，孤立肾或右肾大血栓(右肾血栓不易建立侧支循环，可考虑手术摘除血栓。在肾静脉血栓形成后，抗凝治疗的同时应积极治疗肾病综合征，防治加重高凝的因素如：合理应用激素与利尿剂，治疗高脂血症等。密切注意栓塞并发症的发生如：肺栓塞等。

    【病因学】

    本病为多病因所致。特发性膜性肾病约占成人肾病综合征的50%左右。本节主要介绍特发性膜性肾炎，在诊断上需除外，伴发于其他各种原因的膜性肾病：①药物：青霉胺、金、巯甲丙脯酸等。②结缔组织病：如干燥综合征、系统性红斑狼疮。③混合性结缔组织病等。④感染抗原及某些寄生虫：如疟疾、血吸虫等。⑤肝炎病毒：乙肝病毒所致乙肝相关性肾炎(HBV-ASGN)、丙肝病毒性膜性肾病。⑥恶性实体肿瘤：在大于60岁的膜性肾病患者中，约22%的人存在恶性肿瘤，而癌性相关性肾炎中，最常见为膜性肾病占60%～70%。常见的肿瘤如：肺、乳腺、胃肠道、卵巢、肾细胞癌、淋巴瘤、白血病及类肉瘤等。⑦其他伴随的可有：糖尿病、结节病、甲状腺炎、重症肌无力、镰状红细胞贫血、特发性血小板减少性紫癜、多发性结节性多动脉炎、坏疽性脓皮病及大疱性天疱疮等。

    【发病机理】

    本病为免疫复合物长期、缓慢沉积于上皮细胞下(又称慢性免疫复合物沉积病)。一般不引起炎症细胞反应，而通过补体的终末成分C3b～C9是补体的攻膜系统，导致基底膜损伤。免疫荧光显示有颗粒状IgG、C3沉积于肾小球基底膜。Dixon等在动物实验中，以每日2mg低剂量异性蛋白注入家兔产生慢性血清病，循环免疫复合物沉积导致膜性肾病。

    本病基底膜上皮侧免疫复合物主要原位形成，抗原可为事先“植入”，也可是脏层上皮细胞表面糖蛋白与相应的抗体在上皮细胞表面形成免疫复合物，而脱落于基底膜上。

    细胞介导的免疫功能障碍亦是本病的免疫学特征之一。有资料提示：尤其在肾病综合征发作期，T淋巴细胞亚群的异常，如CD4，CD8细胞的百分数和绝对值异常，前者偏高，后者减少。

    原发性膜性肾病与免疫遗传学标证明显相关；欧洲如英国、德国、西班牙及芬兰等国原发性膜性肾病病人HLA-DR3检出率显著增高，美国原发性膜性肾病病人显示B细胞抗原MT2，日本原发性膜性肾病患者HLA-DR2检出率明显高，美国、英国本病患者有B18-BfF1-DR3单型阳性者往往较其它类型预后差。

    【病理改变】

    本病为免疫复合物长期、缓慢沉积于上皮细胞下(又称慢性免疫复合物沉积病)。一般不引起炎症细胞反应，而通过补体的终末成分C3b～C9是补体的攻膜系统，导致基底膜损伤。免疫荧光显示有颗粒状IgG、C3沉积于肾小球基底膜。Dixon等在动物实验中，以每日2mg低剂量异性蛋白注入家兔产生慢性血清病，循环免疫复合物沉积导致膜性肾病。

    本病基底膜上皮侧免疫复合物主要原位形成，抗原可为事先“植入”，也可是脏层上皮细胞表面糖蛋白与相应的抗体在上皮细胞表面形成免疫复合物，而脱落于基底膜上。

    细胞介导的免疫功能障碍亦是本病的免疫学特征之一。有资料提示：尤其在肾病综合征发作期，T淋巴细胞亚群的异常，如CD4，CD8细胞的百分数和绝对值异常，前者偏高，后者减少。

    原发性膜性肾病与免疫遗传学标证明显相关；欧洲如英国、德国、西班牙及芬兰等国原发性膜性肾病病人HLA-DR3检出率显著增高，美国原发性膜性肾病病人显示B细胞抗原MT2，日本原发性膜性肾病患者HLA-DR2检出率明显高，美国、英国本病患者有B18-BfF1-DR3单型阳性者往往较其它类型预后差。

    【临床表现】

    原发性膜性肾病可发生于任何年龄，以成人多见，平均年龄35岁左右，男女之比约1.5～2∶1。起病隐匿，少数有前驱感染后发病。15%～20%以无症状性蛋白尿为首发症状，80%表现为肾病综合征，为非选择性蛋白尿。成人镜下血尿约占60%，儿童可有肉眼血尿，但很少见红细胞管型。早期血压多正常，随病程进展约50%出现高血压，可随肾病缓解而消失。在早期，肾功能多属正常。80%有不同程度的水肿，严重者可有胸、腹水等体腔积液，其产生机制是多因素的。原发性膜性肾病有两种严重的合并症：①高凝血症和肾静脉血栓形成：由于肾病综合征时血中凝血因子水平增加，血小板的粘附和凝聚力增强，抗凝血酶Ⅲ与抗纤溶酶活力增高，而产生高凝血症。激素应用可促进高凝。本病肾静脉血栓形成的发生率约50%，以慢性型多见，可无明显症状，但使肾病综合征加重。急性型可表现为突然出现腰痛，常较剧烈，伴有肾区即击痛，血尿，常出现肉眼血尿，白细胞尿，尿蛋白突然增加，高血压及急性肾功能损害，双侧肾静脉血栓形成甚至少尿和急性肾衰，可出现病侧肾脏增大。慢性型可有肾小管功能损害表现如：肾性糖尿、氨基酸尿、肾小管性酸中毒。另外，可并发肺栓塞。亦可发生肾外血栓形成如：脑、心、下肢等。明确诊断需作肾静脉或肾动脉造影，放射性肾图及CT亦有助于诊断。②合并抗肾小球基底膜新月体肾炎：由于基底膜损害，膜抗原暴露或释放可导致抗基底膜抗体形成。血清中可能检测到抗基底膜抗体，抗中性粒细胞抗体(ANCA)。因此，如果病情稳定的患者出现迅速的肾功能减退和急进性肾炎样表现，应高度警惕此合并症的可能。

    【预后】

    膜性肾病进展缓慢，甚至可静止，儿童自然缓解率30%～50%，成人约15%～20%。但有15%患者起病5～10年后发展为尿毒症，约50%病人15～20年进入终末期肾衰。其预后与多种因素有关：①年龄：儿童较好。②性别：女性比男性好。③就诊时的临床表现：大量蛋白尿，尤其>10g/d，早期出现高血压及肾功能损害者往往预后不良。④肾活检病理分期：I期多可缓解，甚至恢复，Ⅱ期亦较好，Ⅲ～Ⅳ期和/或有明显小管间质或血管病变者预后不佳。⑤有严重合并症者亦差。在肾移植中，本病很少复发。

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