普通药物和疫苗在设计上有什么区别？
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发布时间：2007-10-04 10:56:39
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疫苗与普通药物设计的区别
传统的疫苗设计可激活人体内正常的免疫功能，使免疫系统对此疾病病原体处于"警戒状态"，从而达到预防的效果。但对于已经感染的病人，传统的疫苗一般不起任何作用。治疗性基因疫苗的设计，则是构建一个不同于但又类似于疾病病原的基因重组体，注入疾病患者的体内，以重新唤醒患者体内对该病原已经麻木失灵的免疫反应，使患者的免疫系统在对新的基因重组体产生反应的同时，也同时排斥打击自身类似的病原，从而达到治疗效果。基因疫苗不仅可以直接注射到患者体内，操作简单，生产成本低，还有治疗功能，因此具有更广阔的产业化前景。休 闲居 编 辑
而现代化的计算机辅助疫苗设计更是为这种新型疫苗的设计提供了更方便更快捷的途径。计算机辅助疫苗设计是指运用计算机进行表位预测的研究，这项研究已经进行了20多年。而表位的理论预测与评估正是当前计算机辅助疫苗设计的核心研究内容。所谓表位(epitope)就是抗原中能被免疫细胞特异性识别的线性片段或空间构象性结构，是引起免疫应答和免疫反应的基本单位。如果我们将抗原比作一篇文章，那么表位就好比文章的关键词；而表位簇集区域就好比是摘要。根据表位特异性免疫应答的程度，可将抗原中的表位分为免疫优势表位、亚优势表位和隐性表位；根据表位对机体的影响，可分为保护性表位(免疫位)、致病性表位(变应位)、耐受性表位(耐受位)；根据识别的免疫细胞，可分为B细胞表位、辅助性T细胞(Th)表位、细胞毒性T细胞(Tc)表位等。目前，计算机辅助疫苗设计的主要研究内容是B细胞表位、Th表位、Tc表位的预测与评估。
比如大部分B细胞表位预测的方法以唯象理论(Phenomenological theory)为基础，通过计算蛋白亚序列的理化性质或二级结构，利用B细胞表位与上述理化特性或二级结构的相关性进行预测。对蛋白序列局部理化性质或二级结构倾向的理论计算大多依据相应的属性量表，这些量表可通过实验或统计分析得到。常用的量表如Janin可及性量表、Hopp和Woods亲水性量表、Thornton突出指数量表、Welling抗原性量表等。20多年来，经典量表时有优化，经典算法常综合运用，新量表与新算法不断涌现。但是，这类方法只能预测由连续的氨基酸残基构成的线性B细胞表位，且不够准确。
而传统药物的设计方法重要是QSAR法：定量构效方法（quantitative structure-activity relationship, QSAR）是应用最为广泛的药物设计方法。所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立其一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过这些定量关系。可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更高活性的化合物。
早在1867年，Crum-Brow 和Fraser就提出了构效关系的概念，1900年前后，Overton 和Meyer等提出了麻醉作用的类脂学说，即化学结构各异的麻醉剂其活性随着脂-水分配系数增加而增加的现象，这可能是最早提出的化合物生理活性和物理化学性质之间的定量分配关系模型。但只是到近几十年，尤其是Hansch法提出后，随着计算机技术的发展和多变量解析技术的引入，定量构效关系方法才逐渐发展和应用起来，现在它已经成为药物设计和药物开发中不可缺少的工具。常用QSAR方法有以下几种：
1 二维定量构效关系方法（2D-QSAR）
传统的二维定量构效关系方法很多，有Hansch法、模式识别Free-Wilson法和电子拓扑法。 其中最为著名应用最为广泛的就是Hansch和Fujita提出的Hansch法。它假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。这些可测量的特性包括疏水性、电性质和空间立体性质等，都有可能影响化合物的生物活性。Hansch法假定这些因子是彼此孤立的，故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法最初可以表达为下面的公式
lg1/c=algp+bσ+cE+……+constant
既活性和疏水性参数π或lgp、电负性参数σ以及立体参数E有关。后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgp呈现出函数关系。如果经过一定时间后药物在最末一相中为浓度lgc，则以lgc对lgp作图，可以发现它们之间呈抛物线关系，因此上式又可以写成下面的形式
lg1/c=a（lgp）2+b lgp +cσ+cE+……+constant 第一个式子适用于体外活性数据，而第二个式子适用于体内活性数据。
Hansch和Fujita等人最初所采用的构效关系模型中，仅采用了一些简单的分子参数。但对于一个分子来说，可以用很多分子参数来表示分
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