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甲硝唑为什么不能用于活动性中枢神经系统疾患？ 很多甲硝唑制剂说明书上都注明“有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用。” 机理是什么呢？ 谢谢～ 休 闲 居 编 辑 >>>>>>>>休闲养生网回答： 甲硝唑 英文名：Metronidazole 药理： 药效学 本品为硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂。体外试验证明，药物浓度为l～2μg/ml时，溶组织阿米巴于 6～20小时即可发生形态改变，24小时内全部被杀灭，浓度为 0.2μg/ml时，72小时内可杀死溶组织阿米巴。本品有强大的杀灭滴虫的作用，其机理未明。抗菌谱包括脆弱类杆菌和其他类杆菌属、梭形杆菌、产气芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌属和消化链球菌属等。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。甲硝唑对缺氧情况下生长的细胞和厌氧微生物起杀灭作用，它在人体中还原时生成的代谢物，也具有抗厌氧菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。药物的硝基还原成一种细胞毒,从而作用于细菌的 DNA代谢过程，抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成，干扰细菌的生长、繁殖，最终导致细胞死亡。而耐药菌往往缺乏硝基还原酶。 药动学 口服或直肠给药后能迅速而完全地吸收，蛋白结合率＜20％，吸收后广泛分布于各组织和体液中，且能通过血脑屏障，药物有效浓度能够出现在唾液、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。有报道，药物在胎盘、乳汁、胆汁的浓度与血浆浓度相似。健康人脑脊液中血药浓度为同期血药浓度的 43％。少数脑脓肿患者，每日服用 1.2～1.8g后，脓液的药浓度(34～45μg/ml)高于同期的血药浓度(ll～35μg/ml)。耳内感染后其脓液内的药物浓度在8.5μg/ml以上。口服后 l～2小时血药浓度达高峰，静脉给药后20分钟达峰值。有效浓度能维持 12小时。口服 0.25、0.4g、0.5g、2g后的血药峰值分别为 6、9、12、40μg/ml。肛栓 0.5g及1g直肠给药后8～10小时，血药峰值分别为 5.1及 7.3μg/ml。T1/2为 7～7.8小时。本品经肾排出 60～80％，约 20％的原形药从尿中排出，其余以代谢产物(25％为葡糖醛酸结合物。14％为其他代谢结合物)形式由尿排出。10％随粪便排出。14％从皮肤排泄。 适应症： 本品用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)。还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。 抗阿米巴及抗滴虫药，用于各种阿米巴病及滴虫病，也用于各种厌氧菌所致的败血症、心内膜炎、下呼吸道感染、腹腔内感染、妇科、中枢神经系统、骨、关节和皮肤软组织感染等。某些污染或可能污染的手术，如选择性结肠直肠手术，本品可作为术后感染的预防用药。 本品适用于阴道滴虫病、各种类型的阿米巴病。治疗贾第虫病的疗效可达 100％。本品还用于治疗厌氧菌感染，对热带性嗜酸粒细胞增多症、伪膜性肠炎、克隆病、麦地那龙线虫感染等也有良效。此外，本品尚可用于治疗微丝蚴感染、小袋虫病和皮肤利什曼病。 用法用量： 1．成人常用量①肠道阿米巴病一次 0.4— 0.6g，一日 3次，疗程 7日；肠道外阿米巴病一次 0.6— 0.8g，一日 3次，疗程 2 0日。②贾第虫病，一次 0.4g，一日 3次，疗程 5一 10日。③麦地那龙线虫病，一次 0.2g，一日 3次，疗程 7日。④小袋虫病，一次 0.2g，一日 2次，疗程 5日。⑤皮肤利什曼病，一次 0.2g，一日 4次，疗程 10日，间隔 10日后重复一疗程。⑥滴虫病，一次 0.2g，一日 4次，疗程 7日；可同时用栓剂，每晚 0.5g置入阴道内，连用 7一10日。⑦厌氧菌感染，静脉给药首次按体重 15mg/kg(70kg成人为1g),维持量按体重 7.5mg/kg，每 6— 8小时静脉滴注一次，临用时将药物稀释至 8mg/ml以下，于 1小时内缓慢滴完。口服剂量为每日 0.6一 1.2g，分 3次服，7一10日为一疗程。 2. 小儿常用量①阿米巴病，每日按体重 35— 50mg/kg，分 3次口服，10日为一疗程。②贾第虫病，每日按体重 15— 25mg/kg，分 3次口服，连服 10日；治疗麦地那龙线虫病，小袋虫病、滴虫病的剂量同贾第虫病。③厌氧菌感染的注射剂量同成人，口服为每日按体重 20—50mg/kg。 [制剂与规格]甲硝唑片0.2g 甲硝唑栓0.5g 甲硝唑注射液100ml：05g 1．治疗用药成人静脉滴注，首剂按体重 15mg/kg，以后每 8一 12小时7.5mg/kg，滴注时间在 1小时以上。根据病情严重程度及治疗反应，注射给药可改为口服，剂量 7.5mg/kg，24小时内最高剂量不超过 3g。疗程一般 7一 10天，但骨关节、下呼吸道和心内膜感染者的疗程可更长。 2．预防用药为防止肠道内厌氧菌污染引起外科手术术后感染，成人术前 30— 60分钟内静脉滴注本品 15mg/kg，使手术时血药浓度及组织浓度达有效水平。6和 12小时后各重复一次，每次剂量 7.5mg/kg，以维持有效血药浓度。用药仅限于手术当日，可根据需要与其他抗需氧菌药物联合应用。 [制剂与规格]甲硝唑注射液100ml：0.5g 甲硝唑片(1) 0.25g(2) 0.5g 口服,一次0.25-0.5g,6小时1次,一日不超过4g.重症静滴给药,首次15mg/kg,以后每6小时用7.5mg/kg,每次滴注1小时,7-10天一疗程. 治破伤风一日2.5g,分次口服或滴注. 预防用药,腹部或妇科手术前一天开始服药,一次0.25g,一日3次. [用法及用量] 1．肠阿米巴病：0.4～0.8g，1日 3次，疗程 5～7日。 2．肠外阿米巴病：0.6～0.8g，1日 3次，疗程 14～20日。贾第虫病：每日 12～25mg/kg，疗程 5～10日。 3．滴虫病：0.2～0.4g，1日 3次，疗程 7日。 4．麦地那龙线虫：0.2g，1日 3次，疗程 9日。 5．小袋虫病：0.2g，1日 2次，疗程 5日。 6．皮肤利什曼病：0.2g，1日 3次，疗程 10日，间隔 10日重复一疗程。 7．微丝蚴病：0.4g，1日 3次，疗程 10日。 8．厌氧菌治疗：静脉用药，首次剂量 15mg/kg，以后 7.5mg/kg，每6h 1次。 9．假膜性肠炎：每日 1.2～1.5g，疗程 15日或视病情而定。 10．克隆病：0.2～0.6g，1日 3次。 [剂型与规格]片剂：0.2g/片。栓剂：0.5g/枚。注射液：0.5g/100ml。 [制剂]片剂：每片 0.2g。 注射液： 50mg(10ml)； 100mg(20ml)；500mg(100ml)； 1.25g(250ml)； 500mg(250ml)。 禁用慎用： (1)孕妇及哺乳期妇女禁用。有活动性中枢神经系统疾患和血液病者亦禁用。 (2)原有肝脏疾患者，剂量应减少。出现运动失调或其他中枢神经系统症状时应停药。 (1)孕妇：药物可透过胎盘、迅速进入胎儿循环。动物实验发现腹腔内给药对胎仔具毒性，而口服给药并无毒性。本品对胎儿的影响尚无足够和严密的对照研究，因此孕妇只有具明确指证时才选用本品。 (2)本品在乳汁中的浓度与血中浓度相似。乳母是否停药或中断授乳取决于用药的必要性。若必须用药，应中断授乳。 (3)年人用本品时药动学有所改变，因此需监测血药浓度。 (4)对本品和其他咪唑类药物有过敏史者应禁用。 (5)本品为硝咪唑类药物，血液恶液质者应慎用。 动物实验中有致癌、致畸胎、致突变作用。 哺乳期妇女、妊娠 3个月内的孕妇、有中枢神经系统病变和血病患者禁用。 有肝脏病者剂量宜减少。 给药说明： 对某些动物有致癌作用，曾发现接受本品治疗患者的尿液对细菌有诱发作用。 重复一个疗程之前，应做白细胞计数。厌氧菌感染合并肾功能衰竭者，给药间隔时间应由 8小时延长至 12小时。 致癌、致突变：动物实验或体外测定中发现本品具致肿瘤和致突变作用，但人体中尚未证实。 (1)用药期间不应饮用含酒精的饮料。 (2)肝功能严重损害者本品代谢缓慢，药物及其代谢物易在体内积蓄，应予减量，且应作血药浓度监测。 (3)某些放置胃管作吸引减压的患者，本品可经胃液持续清除，引起血药浓度下降。无尿患者血透时，本品代谢物迅速被清除，故给药剂量不必减量。 (4)念珠菌感染者应用本品，其症状会加重，需同时给抗念珠菌的药物。 (5)可引起轻度粒细胞减少，用药前后需检查血象。 (6)药物不应与含铝的针头和套管接触，静滴速度宜馒，并避免与其他药物一起滴注。 治疗滴虫病时需每日更换衣裤，免致重复感染，配偶也应同时接受治疗。采用阴道给药时，可能使并存的念珠菌病恶化。 服药后尿液可呈深红色，此系本品代谢产物所致。 应用期间应减少钠盐摄入量，如食盐过多可引起钠潴留。 不良反应： 15— 30％病例出现不良反应，以消化道反应最为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。少数病例发生等麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复。 (1)静脉给药的不良反应。最严重的为癫痫发作和周围神经病变。后者主要表现为肢端麻木和感觉异常。某些病例长程用药时，周围神经病变持续。其他常见的不良反应有：①胃肠道症状，恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、口腔金属味；②可逆性粒细胞减少；③红斑疹、荨麻疹；④中枢神经系统症状，如头痛、眩晕、晕厥、共济失调和精神错乱；⑤局部反应如血栓性静脉炎；⑥其他有发热、尿色发黑，可能为本品代谢物所致，似无临床意义。 (2)口服时的不良反应。①肠胃道症状，如恶心、厌食、呕吐、腹泻、中上腹不适、腹部痉挛、便秘。②口腔：偶有口腔明显金属异味、舌苔厚、舌炎和胃炎，可能与念珠菌急剧增长有关。③血液系统：可逆性粒细胞和红细胞减少。④心血管：心电图 T波平坦。⑤中枢神经系统：癫痫、周围神经病变、眩晕、共济失调、精神错乱、易兴奋、抑郁、乏力和失眠。⑥过敏、荨麻疹、红斑疹、潮红、鼻充血、阴道或外阴干燥、发热。⑦泌尿系：排尿困难、膀胱炎、多尿、尿失禁、黑尿。⑧其他：阴道霉菌过长、性欲减退、直肠炎、关节痛似血清病。应用本品时若饮酒，可出现腹部不适、恶心、呕吐、潮红、头痛、酒味改变；罕见胰腺炎，停药后即消退；节段性回肠炎患者大剂量长程用药，其胃肠道癌肿、乳房癌的发病率增高，原因不明。 (3)逾量表现：有报道口服本品 27mg/kg，每日 3次，共 20天；或首剂 75mg/kg，继以7.5mg/kg维持，未见不良反应。意外顿服 15g，出现恶心、呕吐和共济失调。恶性肿瘤患者用本品作为放射致敏剂，隔日给药 6一 10.4g，5— 7天后出现癫痫、周围神经病变等神经毒性反应。 可引起胃肠道反应：恶心,呕吐,食欲不振,腹胀,腹泻.个别病例头痛,失眠,皮疹,白细胞减少,麻木,感觉异常,运动障碍,共济失调,情绪失常.可引起过敏性暂时近视,剥脱性皮炎. 15％～30％的病例可出现不良反应，以消化道反应最为常见，如恶心、呕吐、口腔金属味、舌炎、口腔炎、腹痛、腹泻等，一般不影响治疗。神经系统症状有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎、皮疹及白细胞减少，均属可逆性的，停药后自行消失。约25％用此药患者对酒精发生有双硫仑样反应。 [心血管系统]注射此药患者，6％可发生血栓形成性静脉炎。 [呼吸系统]首次报道此药可致肺炎，1例有花粉过敏史并口服避孕药多年，患复发性阴道炎，用此药治疗当天即发生高热、咳嗽、结膜炎及周身斑丘疹，胸部X线检查示肺浸润及双侧胸腔积液。 [神经系统]一般剂量可引起头痛、头晕、共济失调、抑郁、甚至癫痫样发作但罕见。大剂量或治疗时间长可发生严重的中枢神经系统毒性作用，如惊厥、共济失调及意识错乱，偶尔出现末梢感觉神经病变。静脉用药可发生头痛、发热、头晕及虚脱。 [消化系统]可发生食欲不振、口有金属味、恶心、呕吐、腹痛及腹泻，症状的严重性大多与剂量有关。 [泌尿系统]可出现尿道不适及黑色尿。 [造血系统]可有轻度的白细胞及中性细胞减少，1例用药1周后有骨髓受抑制现象；1例发生粒细胞减少，停药3天后有改善；2例发生再生障碍性贫血。 [皮肤]此药可致瘙痒及皮疹。1例发生固定性药疹及玫瑰糠疹样皮疹。1例首次服0.4g，服后40分钟感全身皮肤瘙痒，继而面颈、躯干及四肢出现大小不等淡红色丘疹，搔之迅速融合成片。 相互作用： 可减缓口服抗血凝药(如华法林等)的代谢，而加强其作用，使凝血酶原时间延长。与土霉素合用可干扰甲硝唑清除阴道滴虫的作用。 抑制乙醛脱氢酶，因而可加强乙醇的作用，导致双硫醒反应。在用药期间和停药后 1周内，禁用含乙醇饮料或药品。饮酒后可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状。 (1)本品能加强华法林和其他口服抗凝药的作用，引起凝血酶原时间延长。 (2)同时应用苯妥英、苯巴比妥等诱导肝微粒体酶的药物，可加速本品排泄，使血药浓度下降；而苯妥英的排泄减慢。 (3)同时应用西咪替丁等减弱肝微物体酶活性的药物，可减缓药物的清除，延长本品的半衰期。 (4)同时应用本品和双硫仑的患者若饮酒可出现精神症状，故二周内使用双硫仑者不应再用本品。 本品能致使华法林的t1/2延长而加强其疗效。用药期间应忌酒，否则，可发生戒酒硫样作用，表现为颜面潮红、脉博加快、呼吸困难、斑疹，继之面色苍白、低血压、心律不齐等。 ================================================================= |