醋酸奥曲肽注射液
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  发布时间：2007-05-30 08:21:07

　　一、新药基本情况

　　[通用名]：醋酸奥曲肽注射液 休 闲 居 编 辑

　　[化学名]：L-半胱氨酰-D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-环(2→7)-二硫化物；[R-(R*,R*)]醋酸盐

　　[英文名]：Octreotide Acetate Injection

　　[汉语拼音名]：Cusuan Aoqutaizhusheye

　　[命名依据]：根据新药名称制定的原则，本品名称采用音译加剂型命名为醋酸奥曲肽注射液

　　[国外商品名]：Sandostatin，善宁

　　二、选题的目的与依据

　　醋酸奥曲肽(octreotide acetate)为人工合成的生长抑素八肽，由瑞士Sandoz公司Bauer等于1982年合成，其作用与天然生长抑素(Somatostatin,ST)相似。

　　1、药理作用

　　醋酸奥曲肽除去了ST中的6个氨基酸，1,4位为D型氨基酸，8位为氨基醇，不易被蛋白酶迅速水解，延长了体内半衰期(t1/2约为1.7小时)，同天然生长抑素十四肽相比，具有血浆半衰期长，作用更强大、作用时间持久等特点。

　　醋酸奥曲肽具有广泛的药理作用。静脉注射奥曲肽后1分钟内，肝硬化食管静脉曲张患者的曲张静脉内压力开始降低，10分钟内平均降低了51%。在对肝硬化病人门脉系统血流动力学血浆胰高血糖素水平的研究中，注射奥曲肽后，可有效减少门脉及侧支循环血流(P<0.05)。其降低门脉压机制可能是由于抑制了胰高血糖素的释放。

　　奥曲肽抑制脑垂体前叶生长激素和促甲状腺激素的分泌，同时还能抑制胃肠胰内分泌激素的病理性分泌过多。本品对生长激素、胰高血糖素和胰岛素分泌的抑制作用比ST的作用更强，特别是对生长激素和胰高血糖素的抑制有选择性作用。对肢端肥大症患者的研究表明，本品对生长激素的分泌，可产生较强而持久的抑制作用，与对健康人的作用相似。另外，当本品抑制作用消失后，未观察到生长激素分泌的反射性增加。奥曲肽可明显抑制胰腺腺泡细胞的外分泌功能，防止酶原颗粒在细胞间质的积聚，防止急性胰腺炎进一步恶化，因此可用于治疗重症急性胰腺炎。对局部炎症有抑制作用；能够抑制胃肠道激素及胃酸分泌，解除平滑肌痉挛，作用强于雷尼替丁、阿托品，并可强烈抑制胰腺外分泌；同时，奥曲肽对胰腺实质细胞可能有直接保护和抑制磷脂酶A2活性的作用，活化PGI2，减少毒素合成，改善胰微循环；奥曲肽还可有效地防止胰腺溶解酶体内各种消化酶的释放，阻止胰腺细胞的溶解破坏。临床研究表明：对重症急性胰腺炎病人早期加用奥曲肽对改善SAP症状有肯定的作用，相对于传统疗法，奥曲肽疗效显著高于前者。奥曲肽还可用于治疗胰损伤或手术后的胰瘘，并可用于预防胰腺手术后并发症。另外，奥曲肽也可用于胃肠道瘘管的治疗。

　　对于类癌瘤患者，奥曲肽可改善其面部潮红和腹泻症状，同时5-羟色胺水平也显著下降，此类患者尿中5-羟基吲哚醋酸的减少与奥曲肽呈剂量相关性；另外，奥曲肽显著抑制饭后胰多肽、肠抑胃肽及胰岛素的释放。对于产生血管活性肠肽肿瘤的患者，奥曲肽可立即控制分泌性腹泻并且使血浆中血管活性肠肽浓度显著降低。

　　由于奥曲肽能够控制高胃泌素血症和肠嗜铬细胞样细胞生长，奥曲肽可能对II型胃类癌有效。大量的研究表明，奥肽曲不仅能抑制绝大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖，对普通的实体性肿瘤亦存在抑制作用，如胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等。另外文献报道发现奥曲肽对原发性肝癌具有一定的抑制作用，但仍有待进行临床研究。

　　2、药代动力学

　　奥曲肽皮下注射后吸收迅速而完全，30分钟血浆浓度达到峰值，其消除半衰期为100分钟。静脉注射后，其消除呈双相性，半衰期分别为10和90分钟。药物的分布容积为0.27L，总体廓清率为160mL/分，血浆蛋白结合率大于65%，与血细胞的结合极微。

　　3、毒理

　　致突变动物实验表明本品没有致突变作用，用剂量为2000mg/kg/天皮下注射小鼠85～99周，证明其没有致癌活性，用最大剂量为1250mg/kg/天，皮下注射大鼠116周，注射部位内瘤或鳞状癌症发生率，雄鼠、雌鼠分别为27%和12%；对同一部位注射药物，肿瘤的发生率增加，因此在不同部位交替注射药物能降低刺激，接受本品治疗的患者，近5年还没有报道在注射部位产生肿瘤。

　　4、适应症

　　根据国内外的多年临床使用情况，奥曲肽主要应用于上消化道静脉破裂出血的抢救治疗及胃溃疡出血治疗、急性胰腺炎、消化系统内分泌肿瘤、肢端肥大症、突眼性甲亢症等。

　　5、临床应用情况

　　奥曲肽现已广泛应用临床上，作为治疗消化道静脉曲线破裂出血的首选药物，同时也应用于上消化道出血、胰腺炎、消化系统内分泌肿瘤、肢端肥大症等。

　　在肢端肥大症患者(包括那些手术、放射治疗或多巴胺受体激动剂治疗失败者)中，奥曲肽能降低GH和/或生长素介质C的血浆浓度。几乎所有患者均出现有临床意义的血GH浓度显著减少(50％或更多)，且半数病例可达正常(血浆GH＜5毫微克/毫升)。本品能明显减轻大多数患者的临床症状如头痛、皮肤增厚、软组织肿胀、多汗、关节疼痛和感觉异常等。另外，奥曲肽还可使垂体大腺瘤患者的瘤体缩小。

　　在胃肠胰内分泌系统肿瘤的患者中，由于奥曲肽的活性广泛，故其可以改善多种临床症状。对曾接受过手术、肝动脉栓塞、各种化疗(如链脲菌素、5—氟脲嘧啶等治疗)但仍具有与肿瘤有关的严重症状者，本品可改善临床病情，缓解症状。

　　对于类癌综合征(Carcinoid syndrome)患者，奥曲肽可改善潮红及腹泻等症状，并使某些患者的血浆5-羟色胺和尿5-羟吲哚乙酸的排出减少。在一些疗效不明显的病例中，奥曲肽的持续治疗不应超过1周。

　　在血管活性肠肽瘤综合征(VIPoma syndrome)患者中，奥曲肽可缓解严重腹泻，从而提高患者的生活质量。奥曲肽还可改善相应发生的水和电解质缺失，如低血钙等，因此可停止胃肠或胃肠外替代治疗。计算机断层扫描显示：用药后，某些患者的肿瘤生长延缓或停止，有些甚至缩小，特别在某些肝转移的患者中。临床好转通常伴有血浆VIP浓度的降低，甚至正常。

　　在胰高糖素瘤(Glucagonoma)患者中，奥曲肽对这类患者易合并的轻度糖尿病几乎没有影响，故通常无需减少胰岛素或口服降糖药的量。本品使那些受影响患者的腹泻减少因而体重增加。虽然多数情况下奥曲肽可使血浆胰高糖素浓度迅速降低，但该现象并非持久存在。尽管如此，患者的临床症状却继续获得改善。

　　对因慢性胃泌素刺激所致胃酸分泌过多引起的复发性消化性溃疡，对选择性H2受体拮抗剂和抗酸剂治疗并非全部有效而且某些明显的腹泻症状极少缓解，奥曲肽与H2受体拮抗剂合用，可抑制过多胃酸分泌，使半数患者临床症状(包括腹泻)减轻。并可解除其它可能因肿瘤产生的肽所致的症状(如潮红等)。有些患者的血浆胃泌素浓度降低。

　　在胰岛瘤(Insulinoma)患者中，奥曲肽可使血循环中免疫反应胰岛素浓度短暂(约2小时)但非持久地降低。对可以手术的肿瘤患者，术前使用本品可助其恢复并维持血糖正常。在不可手术的良性或恶性肿瘤患者中，即使不伴血胰岛素浓度的持续下降，本品也同样有助于某些患者的血糖控制。

进行胰腺手术的患者，围手术期和术后予奥曲肽治疗可降低典型的术后并发症(如胰瘘、脓肿继发脓毒症、急性术后胰腺炎)的发生率。

　　一项临床试验结果显示奥曲肽合并硬化剂治疗肝硬化所致食道-胃静脉曲张出血，可提高出血控制率，预防早期再出血，减少输血量和提高5天生存率。奥曲肽对本症的确切作用机制尚未确定，尽管有证据提示奥曲肽可通过防止血管活性激素(如VIP和胰高糖素)的分泌起到减少内脏血流的作用。

　　奥曲肽的不良反应很少，主要是胃肠道方面的。若出现胃肠反应，则给药前后应避免或减少进餐，可在两餐之间或夜间给药。长期应用可能造成胆结石形成。

　　6、选题的目的

　　奥曲肽的临床应用情况表明，奥曲肽在治疗消化道静脉曲线破裂出血、上消化道出血、胰腺炎、消化系统内分泌肿瘤、肢端肥大症、类癌综合征等方面有明显而确切的疗效，因此，醋酸奥曲肽必将有越来越广泛的临床应用前景，为上述疾病的治疗开辟了新的途径。但目前我国该药完全进口，价格昂贵(每盒5支零售价在130元左右)，许多患者难以承受。为了让更多的患者用得起奥曲肽，提高人民的医疗保健水平，我们在合成工艺完成以后，以国产的原料替代进口原料，有效地降低了原料药的成本，使好药为更多患者服务成为可能。

　　三、国内外有关该品研究现状或生产使用情况

　　1968年，Krulich等从鼠下丘脑提取物中得到了一种能抑制生长激素释放的物质，同时，Hellman等在鸽胰岛中发现了一种能抑制胰岛素释放的因子，这两个似乎不相关物实验结果导致了生长抑素(Somatostain ST)的研究。1973年，自Brazeau等从羊下丘脑中分离出ST以来，对ST的产生、分布及生物活性做了大量研究，并测定了它的一级结构。实验证明，ST族激素在体内分布很广泛，如中枢神经系统、下丘脑、周围神经系统、胰岛D细胞、胃肠道上皮、腺上皮细胞和轴突细胞，它们的生理活性也是多样的，在垂体前叶，ST抑制生长激素和促甲状腺激素的释放；在胰腺，ST抑制胰岛素和胰高血糖的分泌；ST对胃肠道系统影响广泛，抑制胃泌素、胰泌素、血管活性肠肽和其它激素的释放，抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌，降低内脏血流量和肠活动，降低碳水化合物吸收，增加大肠对水和电解质的吸收，ST还具有细胞保护作用。

　　由于ST具有广谱的生理作用，在临床上可改善许多疾病的症状，ST能调节胃肠道多种内、外分泌功能，降低内脏尤其是肝脏的血流量，而因被认为能够用于治疗某些胃肠道及外科疾病。但ST的体内半衰期非常短(1~7分钟)，且无器官特异性，停药后易引起GH等分泌过度，长期应用ST可导致肠道吸收不良和葡萄糖耐受性降低，因此ST的临床作用一直受到限制。

　　Sandoz药厂Bauer等在对ST结构改造的基础上，合成了新一代ST类似物奥曲肽(SMS,SMS201-995，Octerotide,Sandostatin)，SMS药效类似于天然ST，但没有ST临床上的一些缺点，SMS除去了ST中的6个氨基酸，1,4位为D型氨基酸，8位为氨基L醇，不易为蛋白酶迅速水解，延长了体内半衰期(t1/2为80～160分钟)，使用时不需连续静注，减少了临床使用的麻烦。SMS对生长激素(GH)、胰高血糖素和胰岛素分泌抑制特异性高，动物实验证明，SMS对GH释放抑制作用比ST强约70倍，对胰高血糖素为23倍，对胰岛素为3倍。

　　1987年美国FDA批准奥曲肽用于转移性类癌和血管活性肠肽瘤，并对肢端肥大症上疗效也给予了肯定。奥曲肽在临床上主要用于治疗应急性消化道溃疡及出血、重型急性胰腺炎、消化系统内分泌肿瘤、食管静脉曲张出血、突眼性甲亢症、肢端肥大症等。

　　1993年瑞士山德药厂生产的善得定(Sandostatin,SMS201-995)获准在我国上市，注册证号为：X930489(0.5mg/ml)、X930490(1mg/5ml)。国内对奥曲肽的药理研究和临床研究也开展得很广泛。李兆深等探讨了奥曲肽对内镜逆行胰胆管造影(ERCP)术后高淀粉酶血症及胰腺炎的预防作用；在奥曲肽对肝硬化病人门脉系统血流动力学，血浆胰高血糖素水平的研究中发现，注射奥曲肽后，可有效地减少门脉及侧支循环血流(P<0.05)，有利于治疗食管静脉出血；在奥曲肽治疗上消化道出血的临床研究中，发现奥曲肽可作为急救药物的首选；奥曲肽对消化道非内分泌肿瘤抑癌效应的研究国内外均有报道，奥曲肽可通过抑制胃肠激素的分泌，干扰肿瘤细胞的自分泌或旁分泌，抑制肿瘤血管的生成，调节机体的免疫功能，抑制基因的转录等机制，对抑制肿瘤细胞的生长具有一定的作用。近年来研究表明，奥曲肽联合α-干扰素治疗某些内分泌肿瘤具有一定的协同作用。刘瑞等人研究了奥曲肽对小鼠结肠瘤肝转移化疗的影响。与对照组比，奥曲肽具有抑制肿瘤生长的作用，其作用虽较5-Fu弱，但与5-Fu联合应用后，对5-Fu的抑癌作用具有一定的辅助作用，表现为进一步降低肿瘤细胞周期中细胞增殖指数和S期分数，增加G0/G1期分数，从而阻断肿瘤细胞由静止期向增殖期过渡，降低增殖期细胞数，抑制肿瘤细胞的生长，减少肝脏表面肿瘤结节的数目，延长动物的生存期。由于奥曲肽的不良反应很小，对于临床上一些不能耐受化疗或放疗的晚期消化道肿瘤患者，使用奥曲肽治疗可作为一种较好的替代方法。

　　另外，奥曲肽还可抑制胃酸、肠液和胰液的分泌，减慢肠蠕动，可以治疗腹腔部手术、外伤、肠坏死和恶性肿瘤引起的肠瘘、胰瘘，可增强瘘的闭合；可抑制血管活性肠肽的释放，用于治疗难治性内分泌性腹泻；可抑制胃酸分泌，用于出血性溃疡；可抑制生长激素的释放，用于治疗巨人症和肢端肥大症；最近，奥曲肽治疗恶性肿瘤的临床研究也越来越多，特别是与激素相关的肿瘤，如乳腺癌、肝癌等，奥曲肽的临床疗效都很好。

　　综上所述，奥曲肽的临床用途很广，由于现在只有进口产品，药价昂贵，限制了本品的使用。

　　瑞士山德士制药有限公司于1993年9月23日获国家医药管理局药品行政保护办公室批准对其奥曲肽注射液授予行政保护(授权号：B-C93092302)，根据《药品行政保护条例》第五条第一款，该产品在我国不享有专利保护，由于行政保护期为7年6个月，到2001年3月24日行政保护期满，不再享有独占权，而国内尚无厂家生产。

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