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散乳腺癌 家族性癌的遗传学特征虽然提供一些重要的信息，但它们只占乳腺癌总数中的一小部分。散发性乳腺癌的启动可遵循不同的突变性变化途径。人乳腺癌在启动与发生之间可经过长达20-30年，乳腺癌的发生受雌激素的影响：雌激素通过其受体（ER）诱导孕酮受体（PR）的表达，两种性激素协同调节其他基因，如生长泊素及细胞周期有关的基因而起作用，刺激乳腺上皮细胞增生，使它们列易感受体细胞突变和启动乳腺癌。这些激素在停经前的妇女中较高，随着停经而下降，乳腺上皮细胞的增生也随之下和，并使停经后的乳腺对启动性突主较少易感。故乳腺癌细胞是在停经前启动，而在停经后发生肿瘤，并仍对参与有肿瘤进展的因子易感。因此，不仅应在肿瘤出现时检查基因和基因上的变化，而且应在明显肿瘤发生之前检查基基有突变说。散发性乳腺癌中常见的染体变化有：染色体1p13及1q21的重排并伴常见的裂点，3p(14-21)的缺失，6p,7p,11q(22-23)及16q的重排，以及8p,13q及17p(41)的染色体不平衡等。涉及的主要基因改变有：性激素及其轻罪体的基因，生长因子及其体的基因，信号转导基因及细胞周期调节基因等。 正常的乳腺上皮细胞只有极低水平的雌激素受体（ER）表达，而对雌激素有反应的肿瘤可携带10-15克分子量水平的ER。当失去ER的，乳腺癌的侵袭性增加，雌激素能激活某些生长因子基因：包括IGF-I和IGF-Ⅱ、TGF-α等，它们都是乳腺细胞强力的致分裂原，IGF能与雌激素协同增加c-fos和c-jun在雌激素敏感的细胞株中的表达。IGF-Ⅱ表达是预后良好的标志。此外，还有一系列EGF有关的蛋白质在乳腺癌中呈表达失调，包括：肝素结膈的EGF、TGF-α、双调蛋白（amphiregulin）及cripto-1等。它们在乳腺肿瘤的发生中起特别显著的自分泌或旁分泌刺激作用。EGF可在人的乳腺中局部发生，可与固醇类激素及胰岛素协同作用刺激在培养中的乳腺上皮细胞增生。TGF-α能全与EGF协同，而且能与EGFR起反应；雌激素刺激乳腺细胞至少部分是由刺激TGF-α的合成分泌而成的。双调蛋白以比EGF和TGF-α较低的亲和性与EGFR结合工，其蛋白质和mR-NA在乳腺导管原位癌（DCIS）、浸润性乳腺癌中分化地表达。这些生长因子通过它们的受体起作用，包括EGFR及一系列有关的癌基因产物，如erb-B2(HER2/neu)、erb-B3(HER3)、erb-B4(HER4)等。EGFR其因位于染色体7q上，编码一相对分子质量为170000糖蛋白质受体，具酪氨酸激酶活性，其表达受雌激素调节。在大约40％的乳腺癌中EGFR呈过度表达，且与ER的表达成反比。EGFR是乳腺癌侵袭性的主要标志，其表达与无复发期较短及总的生存率降低相关。HER2在正常乳腺上皮细胞和肌细胞中呈中等程度表达，在雌激素刺激的增生过程中被阻抑，而生在长停顿和（或）细胞分化过程中被加强。在10％-40％的乳腺癌中有HER2扩增，而在50％-60％DCIS中有HER2的增及其蛋白的过度表达，表明它有在肿瘤生成的早期发生的倾向。虽有争议，一般认为HER2的扩增表示半生活跃和预后不良。HER2常与erbA-1及ear-1一起扩增，而在乳腺肿瘤的生成中起作用。它们与老年患者、肿瘤直径超过5cm、有4个以上的淋巴结转移及Ⅲ和Ⅳ期分期相关。休 闲居 编 辑 许多间质起源的因子可影响乳腺癌的侵袭性，如HGF（或分散因了），一各成纤维细胞起源的上皮生长和移动的介质；还有FGF,其对上皮细胞的增生有直接的作用。血管内皮生成长因（VEGF/VPF）及其受体在粉刺型DCIS及转移性乳腺癌中表达增加，许多金属蛋白酶（如间质溶解酶3）及其抑制物（如TIMP3号）在晚期乳腺癌的间质细胞中扩增，表示它们可能参与转移过程。信号转导物，如rasP21在人乳腺癌中的突变率<10%；c-myc的扩增和表达增加在6％-32％，而且在浸润性乳腺癌中较高。免疫组化检查发现H-arasP21、c-myc及EGF在浸润性乳腺癌中呈高表达（分别为66.3％、57.5％及3.3％）。 细胞周期调节物，如Rb在7％-38％乳腺癌中呈缺失，与Ⅲ级肿瘤分级和肿瘤较大相关。Rb在乳腺癌中不是启性变化，而是在进展中起作用。p53基因突变在15％-40％散发性乳腺癌中发现，并与不良预后有关。位于染色体11q23上的Prad1基因编码周期素D，与CDK4及p21wafl/cip1复合。Prad1在20%人乳腺癌中扩增，在不典型增生中检出有低频率的周期素D过度表达，而在DCIS、粉刺型DCIS及浸润型导管癌中以高频率出现。 曾在64％人乳腺癌中检出nm-23-H1的LOH其民表达的丧失相关。它在有些粉刺型DCIS中下调，并可能是浸泣能力的一人早期指标。 以上研究提示，乳腺癌是一类异质型疾病，它们可通过多种基因途径而发生。没有一各指标能在100％的乳腺癌中检出，在从正常细胞转变成转移性乳腺癌的整个过程中，涉太许多基因的失调，并且在肿瘤和肿瘤类型之间广泛不同。 在已经确立的乳腺吕危险因素中，包括家族史、即往中我，延长的育龄期、妊娠较晚、过度饮酒、高脂饮食和抽烟等，它们大多涉及乳腺在激素长期刺激下增生，DNA破坏，生长因子失调，或细胞周期调节基因的去调节有关。 由于乳腺癌生长常受激素控制，目前以测定肿瘤内ER的水平水预测哪些患者的预后，对用三苯氧受抗雌激素的治疗较佳。乳腺癌的激素反应对于治疗有很重的意义，包括：卵巢切除、垂体切除、黄体激素释放激素（LHRH）拮抗剂、芳香化酶抑制剂、抗雌激素及抗孕酮，以及大剂雌激素和孕酮的应用等，对于外科手枪主。放疗及细胞毒性化疗起被充作用。 |