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男性激素避孕
半个世纪以来 ,人们采用的性激素避孕方法和药物都是用于女性 ,如左炔诺酮皮下埋植剂、口服避孕药、长效避孕注射针等 ,而男性激素避孕方法和药物的研究进展缓慢 ,至今还没有真正应用于实际。但近年来 ,国内外已开始对睾酮作为男性激素避孕药进行系统研究 ,并取得了长足进步。男性激素避孕药物主要有 :单独应用的雄激素、雄激素与孕激素合用、雄激素与具有抗雄激素活性的孕激素合用以及睾酮与促性腺释放激素类似物合用。人们在研究中发现 ,外源性雄激素 ,既可抑制促性腺激素的分泌而干扰精子发生 ,又可以维持性欲、性功能以及内源性雄激素的其他作用 ,因此被认为是男性避孕的首选激素类药物。笔者在这里将正在研究并已进入临床阶段的男性激素避孕药物分为雄性激素、复合激素、下丘脑激素三类 ,作一详细介绍。休 闲居编辑 雄性激素 庚酸睾酮 :世界卫生组织曾就这一药物赞助了两个多中心课题 ,以研究受试者每周肌肉注射 200ｍｇ庚酸睾酮的安全性、有效性和可逆性。其结果表明 :60%的白种人和 9ｌ%的中国人达到了无精子状态 ,其余受试者达到严重少精子状态 ,并未发现严重毒副作用。同时 ,国外还有专家统计了 2000多例参与男性激素避孕研究的受试者 ,也未发现明显的毒副作用 ,受试者前列腺体积也无变化 ,且停药后可恢复至100%的精子发生。在用药过程中 ,研究者仅发现白种人的高密度脂蛋白稍有下降 ,而低密度脂蛋白没有改变 ,但中国受试者未见这一变化。然而 ,由于庚酸睾酮的半衰期短 ,需每周注射 ,限制了其临床应用。 十一酸睾酮 :是一种长效睾酮酯。我国科研工作者发现采用十一酸睾酮 500～ｌ000ｍｇ一次肌肉注射 ,可维持正常血浓度达 50～ 60天 ,正常男性按此剂量每月注射一次 ,能有效且可逆地抑制精子发生。研究者还证实 ,肌肉注射十一酸睾酮 500ｍｇ对人体无近期毒副作用 ,并认为该性激素通过抑制下丘脑 -垂体 -睾丸轴而抑制精子发生。研究者认为 ,其能抑制睾丸内精子发生和降低附睾内精子活动力 ,可能与睾丸内的雄激素水平下降、睾丸和附睾雄激素受体基因表达抑制有关。 睾酮环丁酯 :药代动力学显示 ,睾酮环丁酯优于短效睾酮酯 ,一次肌肉注射可维持血中睾酮浓度达 3个月之久 ,且不存在早期峰值释放。但研究者却在睾酮环丁酯的临床研究中发现了一些问题 :当药剂储存在小瓶内时 ,由于瓶壁的吸收作用 ,其浓度下降了约 10%,此后 ,虽然研制者对小瓶的制造材料进行了改进 ,但是其内的药物浓度还是有很大下降 ;另外 ,睾酮环丁酯与孕激素左炔诺孕酮丁酸酯合用的复方制剂也遇到了问题。研究者们正致力于解决这些问题。 7ａ -甲基 19 -去甲睾酮 :是一种组织选择性雄激素。其最大优点在于 ,可以转化成雌激素 ,但不转化成双氢睾酮 ,从而减少了雄激素对前列腺潜在的副作用。研究者在灵长类动物实验中发现 ,相同剂量下 , 7ａ -甲基 19 -去甲睾酮抑制垂体的作用比庚酸睾酮高 10倍以上 ,表明它对垂体有更大的抑制作用 ,而在引起前列腺增生副作用方面 ,两者未见明显差别。目前 .美国人口理事会已将 7ａ-甲基 19 -去甲睾酮制成药效持续 1年的皮下埋植剂。 复合激素 孕激素是卵泡刺激素和黄体生成素的强抑制剂。单用孕激素可导致体内雄激素缺乏 ,引起性欲低下和勃起功能障碍 ;而单用大剂量雄激素对脂代谢、性行为和前列腺又存在潜在的影响。如果两者合用 ,孕激素主要发挥对垂体的负反馈性抑制作用 ,且与雄激素有叠加或协同的效果 ,而小剂量的雄激素主要起替代作用 ,减少累积用量和两者的副作用。 最近 ,人们合成了第三代孕激素。具有代表性的产品有 :地索高诺酮、孕二烯酮、肟炔诺酮等。它们既保留了孕激素的活性 ,又仅有很少的雄激素活性。有研究者发现 ,地索高诺酮能降低血液中低密度脂蛋白的水平 ,故地索高诺酮为复合激素避孕药中 ,孕激素成分的较好选择之一。国外有研究者进行了口服地索高诺酮与庚酸睾酮合用试验 ,结果表明 ,两者合用可非常有效地抑制精子发生 ,使绝大多数人达到严重少精症或无精症 ,效果等同于左旋 18—甲基炔诺酮与庚酸睾酮合用 ,并且副作用较少。另一类孕激素为杂交孕激素 ,制剂为 19 -去甲睾酮衍生物和孕烷 ,也即羟孕酮衍生物。杂交孕激素的优点在于不存在雌激素、雄激素和盐皮质激素的活性 ,目前已用于灵长类动物实验。 睾酮在 5ａ -还原酶的作用下转化成双氢睾酮 ,当内源性睾酮被抑制后 ,睾丸内残余的雄激素 ,尤其是双氢睾酮 ,仍将维持精子发生。具有抗雄激素活性的孕激素类药物有同时抑睾酮和双氢睾酮的作用。乙酸塞普隆是人工合成的激素药物 ,具有孕激素和抗雄激素的作用。但研究者临床试验中发现 ,乙酸塞普隆单用只能中等程度地抑制精子发生 ,并且乙酸塞普隆导致的雄激素缺乏也引起了人们的注意。而将雄激素与乙酸塞普隆合用 ,则能有效地抑制精子发生 ,而又不出现雄激素缺乏的问题。 下丘脑激素 促性腺激素释放激素类似物 ,包括该类激素激动剂和该类激素拮抗剂。该类激素激动剂在用药开始 1～ 2周时 ,能够刺激该类激素分泌 ,而后该类激素耗竭 ;而该类激素拮抗剂在用药之初 ,就抑制了其合成与分泌。研究者发现 ,前者与庚酸睾酮合用只能引起少数人出现无精子症 ,多数人是少精子症 ,甚至部分人不受影响 ;而后者的避孕效果优于前者 ,并与庚酸睾酮的补充时机有关。如果在给该类激素拮抗剂的同时给庚酸睾酮 ,避孕效果为 83. 3%;而先给该类激素拮抗剂 ,其后再给庚酸睾酮 ,避孕效果为 88%。该类激素激动剂和拮抗剂的缺点在于 :药物成本太高 ,需要每天注射且剂量较大。但是 ,其对白种人避孕效果较好。目前 ,人们正在寻找价廉且能口服的促性腺激素释放激素类似物 ,并将与庚酸睾酮合用。 目前 ,男性避孕研究 ,正是世界医学研究的热点之一。因为性激素避孕效果存在种族差异 ,亚洲人较白种人敏感 ,故男性激素避孕药有望率先在亚洲人中得到应用。 |